PD-1抑制剂被认为是肿瘤治疗的基石。全球PD-1研发公司超100家,相关临床研究开展超5000项。除了赛道愈发拥挤,PD-1抑制剂治疗范围亦存在局限。对此,制药行业注意力逐渐从单药转向联合用药、双抗等产品研发,致力于打造PD-1的“上层建筑”,多家公司已迈开步伐。
而事实证明,构建以PD-1为基石的肿瘤免疫联合疗法“上层建筑”,其难度并不亚于打地基,目前公布的临床研究结果有喜有忧。FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于晚期非小细胞肺癌一线治疗,但这对强强组合去年接连在尿路上皮癌和肾细胞癌两项Ⅲ期研究上折戟。LAG-3抑制剂单药治疗研究屡战屡败,却成为PD-1抑制剂的黄金搭档,LAG-3单抗relatlimab与纳武利尤单抗组合已被FDA批准用于转移性黑色素瘤治疗。可见肿瘤免疫联合用药探索,并未有既定的法则可以遵循。
百济神州实体瘤产品研发聚焦于“最大化PD-1临床价值的同时,开拓多元化研发管线”。其手握PD-1抑制剂替雷利珠单抗,并在其他肿瘤免疫靶点上星罗棋布,它将如何发现PD-1最佳组合,并实现研发效率最大化?我们邀请到百济神州副总裁、中国实体瘤临床开发负责人郑文娟,详细介绍百济神州基于PD-1抑制剂的联合用药开发策略。
郑文娟提到百济神州的研发目标:着力提高从Ⅰ/Ⅱ期研究进入Ⅲ期的成功比例,缩短从Ⅰ期到批准的时间。“研究设计者要有全局观念,周密计划并无缝连接临床开发路径。如在Ⅰ期研究中同步进行单药及联合用药探索,尽早满足监管部门对联合用药的析因分析要求;利用伞式研究对比多个组合治疗效果,提高用药方案筛选效率;而一些该下功夫的地方不能省,为获得扎实的观察数据,Ⅰ期研究要适当放慢节奏扩大规模。”
郑文娟:百济神州副总裁、中国实体瘤临床开发负责人
在今年的摩根大通年度医疗健康大会上,百济神州联合创始人、董事长兼首席执行官欧雷强表示,公司在成立后的第二个十年,已进入药物发现新时代,今后将不断加快临床研究推进速度,研发管线和商业化产品数量也将不断增加。按发病率计,百济神州的药物管线目前已涵盖全球80%的癌症。而实体瘤管线上的肿瘤免疫靶点产品布局,即充分体现上述观点。郑文娟提到,产品线基本实现对具有治疗潜力的肿瘤免疫靶点全面覆盖。据百济神州提供的数据,截至2022年底,替雷利珠单抗在中国已获批9项适应症,另有3项新适应症申请获得受理,是中国市场获批适应症最多的PD-1产品。与此同时,百济神州实体瘤产品线布局的其他肿瘤免疫靶点产品已接近30个,其中多个产品启动临床研究。
谱写开发 “三部曲”
百济神州广泛的肿瘤免疫产品布局,目的是为实体瘤管线开发“双免联合”提供更多灵感和可能性。郑文娟告诉研发客,实体瘤管线开发分“三部曲”。第一部曲是最大化替雷利珠单抗的临床价值,将其打造为百济神州肿瘤免疫的基石产品;第二部曲是扩大管线中的First-in-Class及Best-in-Class产品数量,开发替雷利珠单抗联合用药方案;第三部曲则是开发更多创新技术平台产品,如嵌合式降解激活化合物、ADC、双抗/三抗、mRNA及CAR-NK等。
郑文娟和同事庆祝产品获批。
“目前,第一部曲已顺利谱写完成。近几年以替雷利珠单抗为核心的‘双免联合’方案开发,已成为实体瘤临床开发工作的新重心。”郑文娟说。而“双免联合”开发的关键难点,在于如何挑选PD-1的最佳搭档,其先决条件是具有足够的候选药物,否则巧媳妇难做无米之炊。“大家一直在问下一个‘PD-1’是什么,哪个产品与PD-1组合可用于泛肿瘤适应症,行业暂时还无法给出答案,但我们正在不断拓展科学探索的范围,布局足够数量、针对不同靶点的产品,试图从中寻找答案。”郑文娟说。目前,百济神州进入临床研究阶段的肿瘤免疫靶点包括欧司珀利单抗、BGB-A445、BGB-A425、BGB-15025、LBL-007等。欧司珀利单抗与替雷利珠单抗联合用于肺癌适应症的研究已进展至Ⅲ期临床,此外该组合在宫颈癌、食管鳞癌、肝癌等不同适应症上亦有多项探索性研究正在进行。这一临床试验至今入组患者超1600例,其中600多例来自海外。此外,尽管面临新冠疫情影响,OX40、HPK1、LAG-3等靶点创新产品与替雷利珠单抗联用的Ⅰ期临床研究仍在2021-2022年间陆续启动。百济神州计划在Ⅰ期临床结果基础上,2023年推进多项有关OX40、LAG-3的全球Ⅱ期临床研究,覆盖肺癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、膀胱癌、肾癌、黑色素瘤等多个瘤种。
在2023年JPM上,百济神州公布OX40、HPK1、LAG-3等靶点产品的研究计划。
目标:打破PD-1治疗瓶颈
郑文娟介绍说,百济神州开发“双免联合”的整体目标是:Make PD-1 Work Better、Make PD-1 Work,以及Make PD-1 Work Again。PD1/PD-L1是肿瘤领域最热门的靶点,在全球有20多个肿瘤适应症获批。但从临床角度来看,PD-1抑制剂仅可显著改善部分肿瘤患者的长期生存,仍有很大比例患者对免疫治疗无响应,且大部分缓解患者最终会对PD-1抑制剂治疗产生耐药,所以临床上依然亟需更好的治疗方案,提高肿瘤患者临床获益。针对上述未满足医疗需求,目前业界以PD-1抑制剂为基石,开展最广泛的是“Make PD-1 Work Better”研究。而郑文娟认为,百济神州的“双免联合”开发特色,体现在Make PD-1 Work和 Make PD-1 Work Again的产品开发上。LBL-007与替雷利珠单抗联合用于结直肠癌治疗,是百济神州Make PD-1 Work的一个案例。结直肠癌是全球第三大肿瘤,但目前PD-1抑制剂仅被批准用于微卫星不稳定型结直肠癌治疗,该人群仅占整体患者5%左右,另有95% MSS结直肠癌患者无法从PD-1治疗中获益。“我们想攻克这95%人群的治疗需求,基于对LAG-3靶点机制了解及相关临床前模型和早期临床数据解读,百济神州决定探索LAG-3+PD-1组合作为MSS结直肠一线诱导后维持方案的效果,目前这项全球Ⅱ期研究正在进行。”郑文娟说。在Make PD-1 Work Again上,百济神州也开展了对应的研究,如采用PD-1+LAG-3+TIM3组合,研究其在PD-1抑制剂耐药肺癌和头颈癌患者中的治疗效果。郑文娟解释了这样组合的机理,临床发现接受替雷利珠单抗治疗后耐药的患者,经常存在LAG-3、TIM3蛋白表达上调的情况,这两个蛋白同样会抑制T细胞活化,因此尝试三管齐下的方案。目前此项全球多中心研究亦在进行中。
确定PD-1最佳组合,“择优而从之”
上述案例展现出“双免联合”突破实体瘤免疫治疗困境的潜力,但其开发亦存在挑战,面对繁多的组合可能性,研究复杂性是否可能导致研究成功率低下,并延长产品研发周期。如何确定PD-1最佳伙伴?组合方案用于何种适应症可获得最佳疗效?根据Pharma Intelligence 2021年2月的报告,基于2011至2020十年间9704项临床研发项目的分析,仅7.9%的Ⅰ期研究产品最终获得上市批准,并且从Ⅰ期到批准的平均耗时为10.5年。百济神州就此提出了两项应对策略:一是提高从Ⅰ/Ⅱ期研究进入Ⅲ期的成功比例;二是提高研发效率,缩短从Ⅰ期到批准的时间。而创新研究设计是目标实现的关键。首先是灵活周密的Ⅰ期研究设计,充分发掘疗效信号。“设计者要有全局观和前瞻意识,在临床开发早期阶段,就要对未来的研发需求全盘考虑,将不同阶段的临床开发项目整合优化,以提升临床开发效率。”郑文娟说。如在Ⅰ期研究中即加入联合用药探索队列,另外根据药物作用机制和临床前数据量身打造剂量爬坡设计。前者可以尽早满足药监部门对联合用药开发的析因分析要求,证明联合用药疗效分别多大程度来自两个单药,减少重复试验;后者可加速研究获得后期探索的推荐剂量。但整合优化研究方案并不意味着从整体上简化Ⅰ期研究,这一过程考验开发者的节奏把控能力。“FIC的Ⅰ期研究在没有竞品数据可以参考,要保证成功率的前提下,多积累早期信号。因此试验的速度看起来可能有些慢。但早期研究做得好,基础打得牢,才更有可能厚积薄发。”郑文娟强调团队同时要有果敢的一面:“如果发现机会就要当机立断,及时调整方案支持有潜力组合满足监管获批要求。比如,剂量扩展阶段如发现针对某特定人群的数据疗效明确,则可以跟药监部门及时沟通,根据建议调整方案,在满足法规的前提下用Ⅰb期研究支持有条件快速审批上市。”
百济神州实体瘤临床开发团队2022年团建合影
其次是高效的筛选方案,进一步提升信号搜寻能力。百济神州在中国率先探索伞式研究,伞式研究即“同病异治”,在相同的患者群体中平行对照不同组合的疗效优劣。“与执行多个单独Ⅱ期研究相比,伞式研究设计灵活,可增加新组合方案队列,也可以尽早放弃无效组合,所以可以提高信号搜寻能力。”郑文娟说。百济神州最近在肺癌领域开展了两项伞式研究,其中一项NeoPromise研究,目的是评估不同方案作为可切除早期非小细胞肺癌患者新辅助治疗的初步疗效和安全性,队列中包含了替雷利珠单抗单药、替雷利珠单抗+TIGIT以及替雷利珠单抗+LAG-3等不同组合。上述研究选择在新辅助阶段开展,本身也是创新所在。郑文娟表示,新辅助阶段肿瘤同质性更高,研究结果可更好预测整体人群疗效;并且基线和手术标本可以贡献更多的paired biopsy以支持生物标志物的探索;生物标志物与临床疗效结果相结合,有助于为未来关键临床研究富集获益人群。多方合作对创新研究设计的实现不可或缺。包括公司内部的跨部门合作,与研究者之间的紧密互动,与监管机构的沟通交流。“研究者知道真正的临床需求在哪里,同时早期研究患者数量有限,研究者对患者筛选、治疗和管理的经验,对新产品剂量选择、安全性评估和优势人群筛选至关重要;而临床研究过程中,就方案设计等与监管部门尽早、充分沟通,能为产品上市提前扫除障碍。”郑文娟认为,新药研发参与各方目标一致,都希望在保证患者权益的前提下,推动创新产品尽早上市,因此合作方能共赢。
“到有鱼的地方去”
百济神州实体瘤“双免联合”开发将覆盖全球市场。百济神州已在多个国家和地区自主建立临床策略制定和执行团队。在其规划中,绝大多数产品海外市场拓展将由公司内部团队负责完成。“百济神州的团队已开展100多项Ⅰ到Ⅲ期临床研究,积累大量全球研究经验,‘去CRO化’能使我们与临床医生和患者建立更有效的关系,加速临床开发,并更大程度控制研究质量。这些人才储备和结构优化也是提高研发效率的坚实基础。”郑文娟说。单就替雷利珠单抗全球研发布局看,其也为“双免联合”推向国际市场铺设道路。在此前的临床开发中,其入组海外患者约4000例,目前产品已在美国、欧洲、英国、澳大利亚等国家和地区递交上市申请。当时外界对这一策略有些争议,认为这样做耽误研究进度,使其在中国市场错过“同类首个”的获批机会。郑文娟坦言,事实证明百济神州坚持全球开发策略,恰恰体现其立意高远,基于替雷利珠单抗积累的国际研究经验和资源基础,未来联合用药开发会更加高效。百济神州一开始就看到赛道的拥挤和全球市场的广阔,郑文娟讲述了当初替雷利珠单抗坚持海外布局的原因,即“到有鱼的地方去”。“鱼”可以理解为未被满足的临床需求。她提到未来的策略制定依然如此,新产品开发一样要避免过热的同质化竞争。当百济神州进入公司成立后的第二个十年,实体瘤产品开发的“第三部曲”的谱写工作也已经启动。百济神州预计,自2024年起,每年将有10种新分子进入临床,且大部分新分子都是FIC。针对这部分产品,百济神州早期临床开发近两年的重点是CDAC和4-1BB双抗产品,未来还将有ADC、双抗、三抗、mRNA、CAR-NK治疗等不断推出。CDAC与传统小分子抑制剂相比,可大幅拓展可成药的靶点范围,并且通过完全降解靶蛋白,降低耐药性产生的可能性。目前百济神州BTK-CDAC已经进入临床,预计2023年会有初步数据报道,实体瘤CDAC产品也即将进入临床。4-1BB双抗通过TAA介导的4-1BB信号通路激活免疫细胞,可与PD-1抑制剂联合,实现一面阻断肿瘤免疫抑制,一面增加免疫细胞活化,发挥更强效抗肿瘤作用。郑文娟介绍说,百济神州的4-1BB双抗设计更多考虑到与亚洲人多见的恶性实体肿瘤TAA组合。目前,CEAx4-1BB已经进入Ⅰ期临床,目标适应症包括结直肠癌、胃癌、肺癌。这样的设计同样是从临床需求角度出发。放眼全球,肿瘤治疗还有大量临床治疗需求未被满足。对于肿瘤免疫新产品及联合用药的临床开发设计思路,可能并不存在普遍适用的规律,而“到有鱼的地方去”,正是百济神州应对万变的一个不变法则。
本文来源：财经报道网
