抗体偶联药物(ADC)——肿瘤治疗研究的焦点

图表2 Enhertu结构

Enhertu，也叫DS-8201、Trastuzumab deruxtecan，是一种新型的HER2靶向ADC药物，主要由曲妥珠单抗 +德卢替康 组成。Enhertu最早由日本第一三共原研开发，2019年英国公司阿斯利康以13.5亿美元的首付款，69亿美元的交易总额与第一三共达成了合作开发与推广协议。这款ADC产品之所以能够得到阿斯利康的青睐，并受到业界如此高的关注，是因为它具有以下几大特色：

Ⅰ 具有很高的药物抗体比例 。Enhertu在一个抗体分子上能够偶联7-8个化疗药物，是此前已经获批ADC的2-4倍。这为它的抗癌疗效提供了坚实的基础。

Ⅱ 具有稳定并能够被特异性切割的连接子。Enhertu的连接子不但在血液中表现出良好的稳定性，而且可以被肿瘤细胞中的组织蛋白酶特异性切断，从而保证化疗药物在癌细胞中的释放。

Ⅲ 具有独特作用机制的细胞毒性药物。Enhertu使用的细胞毒性药物是一种创新DNA拓扑异构酶I抑制剂 ，它的活性是常见化疗药物伊利替康的10倍，这意味着它能够以更小的剂量获得同样的疗效。

Ⅳ 具有很强的旁观者效应。Enhertu的GGFG连接子能够特异性被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割，且释放出的Dxd毒素具有很强的细胞膜渗透能力。因此可以让DXd在杀伤吞进ADC的癌细胞之后，穿过附近的其它癌细胞的细胞膜，杀伤靶向细胞旁边的其它癌细胞，产生“旁观者效应”。

2019年12月，Enhertu首次获得FDA批准用于HER2阳性乳腺癌的二线及以后治疗；2021年1月Enhertu再次获得FDA批准用于HER2阳性胃癌及胃食管连接部腺癌的二线治疗；2023年2月优赫得获得中国NMPA的批准用于HER2阳性乳腺癌的二线及以后治疗。截至目前，该产品已获批了包括乳腺癌，胃癌和非小细胞肺癌在内的4项适应症。2022年，Enhertu全球销售额为12.34亿美元，第一三共预计2023年的销售额能达到24亿美元。

关于Enhertu主要的临床试验结果可以总结如下：

DESTINY-Breast01

这是Enhertu用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌的关键试验。结果显示，Enhertu的总缓解率达到61%，明显优于化疗药物的16%。中位无进展生存期Enhertu组达到16.2个月，化疗组仅6.8个月。

DESTINY-Breast02

该试验的适应症为HER2阳性转移性乳腺癌，主要对比Enhertu与T-DM1治疗效果。Enhertu组客观缓解率为79%，T-DM1组为34%。中位无进展生存期Enhertu组为25.1个月，T-DM1组为7.2个月。

DESTINY-Breast03

该试验评估Enhertu与化疗联合用药治疗转移性乳腺癌。结果显示联合用药可以进一步提高缓解率，中位无进展生存期可达28.8个月。

DESTINY-Breast04

这是一项随机、开放标签、多中心III期临床试验，适应症为术后病理诊断为HER2阳性的早期浸润性乳腺癌患者。治疗组为Enhertu，对照组为标准辅助化疗，主要终点是无浸润性乳腺癌生存期 。注册入组524例患者，中位随访时间超过2年。结果显示：Enhertu组的2年iBDFS显著高于对照组。在全体患者中，与TPC相比，Enhertu将患者疾病进展或死亡风险降低50%。

在HER2阴性队列中，与TPC相比，DS-8201将患者疾病进展或死亡风险降低54%，两组中位PFS分别为8.5个月和1.9个月；DS-8201组较TPC组死亡风险降低了52%，两组中位OS分别为18.2个月和8.3个月。值得一提的是，这一患者群体传统上被定义为三阴性乳腺癌。DESTINY-Breast04是第一个针对HER2低表达患者并获得阳性结果的III期临床试验，这一里程碑式的突破也对Enhertu的旁观者效应机制提供了临床数据支持。

DESTINY-Gastric01

该研究评估了HER2阳性的晚期胃癌患者Enhertu与化疗的比较。在接受至少两种先前治疗时出现进展HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌的187名患者中，125人接受Enhertu治疗，62人接受化疗。Enhertu治疗组的ORR为51%，而医生选择化疗组的ORR为14%。总体生存期Enhertu组比化疗组长四个月。

DESTINY-Lung01

该研究旨在评估Enhertu治疗HER2过表达或HER-2突变的、经过标准治疗失败的NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，Enhertu的ORR高达54.9%，mPFS为8.2个月，mOS为17.8个月。基于DESTINY-Lung01研究，FDA批准Enhertu用于HER2阳性非小细胞肺癌治疗。

安全性

在Enhertu已完成的各项临床试验中，其主要不良反应是间质性肺病和中性粒细胞减少。大多数不良反应可管理，且很少导致试验中止。

根据Frost letter-spacing: 0.578px; text-indent: 2em;">

理想的靶点应高度特异性表达于肿瘤细胞表面，低表达或不表达于正常细胞。但目前大多ADC的靶点也会发生一定程度的正常组织表达，这限制了药物的最大耐受剂量，降低了疗效。例如Brentuximab vedotin的靶点CD30也表达在一些正常组织，导致周围神经病变的副作用。寻找高度特异性的肿瘤靶点是当前ADC开发的研究热点方向之一。

同一类型肿瘤中的肿瘤细胞存在着高度异质性，不同细胞对药物靶点的依赖性各不相同。这可能导致部分肿瘤细胞对药物不敏感或耐药细胞的产生。Ado-Trastuzumab治疗HER2阳性乳腺癌效果显著，但HER2弱阳性或阴性肿瘤对其不敏感，并有可能在治疗后成长为优势细胞株。解决此问题的策略包括开发多抗原表位的双特异性抗体或提高ADC的旁观者效应等。

连接子的不稳定会导致预期部位之外的药物释放，增加毒副作用。ADC中最早上市的Gemtuzumab ozogamicin就是因为连接子不稳定，导致闭锁综合征的严重毒性。理想连接子应在血液中高度稳定并能在肿瘤细胞中快速裂解，以实现有效将毒素分子释放到肿瘤部位产生杀伤作用。Enhertu的一大亮点就在于它采用的新型连接子设计显著的提高了其血液稳定性，并扩大了治疗窗口。

ADC耐药性的产生具有多重机制，具体包括：1)肿瘤细胞可通过减少或完全丢失ADC所针对的靶点抗原来逃避药物杀伤；2)同一肿瘤存在对ADC高度依赖和不依赖的细胞亚群，后者可选择生存形成耐药株；3)肿瘤细胞可激活耐药相关通路如ABC转运蛋白来排出ADC中的细胞毒性药物；4)肿瘤细胞可激活其他旁路信号通路来规避ADC抑制的主要途径：5)部分肿瘤细胞可通过改变溶酶体对连接子的裂解反应来减少毒素的释放；6)微环境中的肿瘤相关巨噬细胞等可吞噬ADC，降低药物浓度。

肿瘤微环境如肿瘤相关巨噬细胞也会影响ADC的输送和药效。已有研究发现肿瘤相关巨噬细胞可通过FCγ受体吞噬抗体，降低ADC的药效。理解微环境对药效的影响及采取对应的策略也是当前研究热点。

当前ADC治疗肿瘤已经逐步成为肿瘤精准医疗的重要手段之一。当前全球已有15款ADC药物获批上市，应用于淋巴瘤、白血病、多种实体瘤的治疗。代表药物Enhertu已在多项临床试验中展现出明显的存活期改善和缓解率提升。随着技术的不断优化，新一代ADC的疗效和安全性有望进一步提高，同时肿瘤异质性、耐药性等因素也为ADC的发展提出了新的问题。未来ADC领域的发展趋势是开发靶点更多样化和特异性更高的抗体，设计新型连接子提高稳定性，联合使用ADC和其他药物以提高疗效和克服耐药。我们有理由相信，随着越来越多的产品获批上市，ADC有望成为治疗部分血液肿瘤和实体瘤的主要选择。