本文来源：时代财经 作者：张羽岐
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时隔近两年，国内迎来又一款CAR-T细胞疗法。
日前，由信达生物与驯鹿生物共同开发及商业化的细胞免疫治疗产品伊基奥仑赛注射液获得国家药监局批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往经过至少3线治疗后进展。
这是国内第三款获批的CAR-T细胞疗法,也是国内获批的首款BCMA靶向CAR-T细胞疗法。2021年6月和2021年9月，中国分别批准了复星医药合营公司复星凯特的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液上市，两者针对的靶点都是CD-19，适应症为淋巴瘤。
“福可苏是一款完全意义上本土发展的产品，因此它的获批很具有意义。”翊博生物CTO程铧对时代财经评价道。
近年来，细胞与基因治疗逐渐成为医药产业发展的重要方向，也是继小分子、大分子靶向疗法之后的新一代精准疗法，而免疫细胞是最热的细分赛道。其中，CAR-T细胞疗法表现最为活跃，其在临床应用方面屡屡获得重大突破，已经成为CGT领域最闪亮的明星。
尽管CAR-T细胞疗法优势显著，且拥有广阔的应用前景，但其商业化仍面临巨大挑战。截至目前，全球共有9款CAR-T细胞疗法获批，但仍未诞生一款真正的“重磅炸弹”。无论是CAR-T细胞疗法，还是整个CGT领域，当下仍然面临诸如技术如何从个性化向通用型转化、成本如何降低、药企如何融到钱、支付方式如何更惠及患者等现实问题。
多重压力下，谁又愿意为国产CAR-T项目赌未来？
福可苏抢“头柱香”
CAR-T的全称为Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种用经特殊转化的T-细胞来更具体地以癌细胞为靶向的新免疫疗法。目前，它仍是一项基于细胞的个性化技术，为制造CAR-T细胞，需要将在实验室收集的T细胞进行基因处理，使得T细胞能够识别癌细胞表面的抗原，并激活T细胞杀死这些癌细胞的能力。最终将CAR-T细胞重新注入患者体内，以识别和消灭癌症。
福可苏由驯鹿生物和信达生物共同研发。驯鹿生物创立于2017年，总部位于南京生物医药谷园区，是一家专注于血液肿瘤细胞类药物和抗体药物开发的生物技术公司。目前拥有10余个开发管线产品，主要聚焦血液肿瘤的自体及通用CAR-T产品开发，福可苏是其首款上市产品。
驯鹿生物告诉时代财经，作为一款针对BCMA靶点、治疗骨髓瘤的CAR-T细胞疗法，福可苏与人骨髓瘤细胞BCMA抗原结合紧密，可使多线治疗失败的复发和难治性多发性骨髓瘤患者达到快速、深度、持久的缓解，又因福可苏的全人源化的抗体结构，其宿主抗CAR的免疫原性也较低和使CAR-T细胞在患者体内实现持久存续。
福可苏的获批是基于1/2期注册性临床试验临床研究数据。这是一项评估福可苏治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的中国多中心I/II期注册临床试验，入组了既往至少经历过3线及以上治疗且末线进展的103例复发/难治性多发性骨髓瘤成人患者，主要研究终点为总缓解率，中位随访时间为13.8个月。
2023年美国临床肿瘤学会年会上更新的数据结果显示，疗效性方面，在这103例受试者中，101例疗效可评估的受试者的总缓解率达到96%。其中，12例既往接受过CAR-T治疗的多发性骨髓瘤受试者中，9例获得缓解；89例未接受过既往CAR-T治疗的受试者中，严格意义的完全缓解/完全缓解率更是达到78.7%。
关于安全性，这103例受试者中，仅有1例受试者出现≥3级的细胞因子释放综合征，2例受试者出现1-2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征，且在治疗之后，以上受试者的细胞因子释放综合征和1-2级免疫效应细胞相关神经毒性综合征均得到了缓解。
“福可苏通过靶向BCMA发挥作用，有助于体内精准识别骨髓瘤细胞，同时发挥CAR-T细胞颠覆性双机制，即打破肿瘤免疫耐受，快速清除骨髓瘤细胞，并有效改善免疫监视，作为‘活的药物’，给复发难治性骨髓瘤患者新的选择。”驯鹿生物对时代财经表示。
2017年，美国食品药品监督管理局批准了全球第一款CAR-T细胞疗法Kymriah上市，至今全球共有9款CAR-T细胞疗法获批。其中，美国FDA已批准6款，国内已批准3款。与福可苏靶点相同、适应症相同的包括百时美施贵宝和蓝鸟联合开发的Abecma，以及传奇生物的西达基奥仑赛。
在今年6月ASCO期间，传奇生物公布了西达基奥仑赛最新的3期临床研究数据。结果显示，在中位随访16个月时，与标准治疗方案相比，西达基奥仑赛降低了既往接受过1-3线治疗且来那度胺耐药的多发性骨瘤成人患者74%的疾病进展或死亡风险。
西达基奥仑赛是中国首个获美国FDA批准的细胞治疗产品。2022年2月底，西达基奥仑赛通过美国FDA批准上市，成为中国创新药“出海”的里程碑事件，随后又相继在欧盟和日本获批上市。目前，传奇生物正在申请西达基奥仑赛国内上市。2023年1月，国家药监局药品审评中心信息显示，西达基奥仑赛已被纳入优先审评审批程序。
定价普遍超百万
目前，驯鹿生物暂未公布福可苏的定价。驯鹿生物告诉时代财经，CAR-T产品的定价主要根据价值、疗效、成本、运营，以及患者的可及性等各项因素制定，同时还要顾及前期高昂的研发投入。
生产成本高，叠加研发投入大，CAR-T细胞疗法的费用始终居高不下。
在目前已获批的CAR-T产品中，诺华制药的Kymriah最为昂贵，定价高达47.5万美元/针。国内已经获批的两款CAR-T细胞疗法，包括复星凯特的奕凯达和药明巨诺的倍诺达，定价则均在120万元左右。
“具体来讲，像奕凯达的定价，我们做了很多分析。作为一家商业公司，卖产品一定不能做一个亏一个，因此要保证产品有一定利润。同时，要考虑药物经济学规律、患者的可及性、支付能力，以及要与其他的CAR-T产品对比，综合考虑后，得出一个数字。”星奕昂生物创始人、前复星凯特CEO王立群博士告诉时代财经。
但对于普通患者来说，百万元的价格仍然是一个难以逾越的障碍。根据Nature Reviews Drug Discovery的调查显示，有65%的患者表示，CAR-T产品昂贵的价格是其无法接受细胞疗法最大的障碍，超过是否满足指征和疾病进展情况。
而在国内，由于定价过高，上述两款CAR-T产品尚未被纳入国家医保，普及率仍然很低。
“现在的价格与国家医保局期望的价格相差太大了，我们产品的价格是100多万元，但是进入国家医保的边界是20万~30万元。”王立群对时代财经表示，“除非成本的降低有质的突破，否则谈国家医保都是空话。”
在医保支付短期内无法覆盖的情况下，CAR-T细胞疗法的支付亟需拓展创新支付的模式。在这方面，药企和社会各界人士也在积极探索更多元的支付方式，包括商业保险、专项救助、患者组织援助等，以增加患者获得药物的可及性。
从商业保险角度，目前，复星凯特和药明巨诺都已经和包括平安健康、镁信健康等在内的多家商保公司达成战略合作。此外，部分城市惠民保也有覆盖CAR-T产品，以提高药物可及性。
以“沪惠保”为例。据《中国银行保险报》报道，宸汐健康数据显示，在“沪惠保”生效后一个月内，宸汐健康理赔团队协助保险公司完成了两例CAR-T特药理赔，累计赔付100万元。截至今年年初，2022版“沪惠保”已经有20余件CAR-T细胞疗法的理赔案件。
驯鹿生物并未向时代财经透露具体的定价策略，仅表示，福可苏在国内的商业布局将围绕核心的骨髓瘤治疗经验丰富的大中心进行。在支付方式上，除了积极响应医保政策以外，还会积极探索患者援助、商业保险、城市惠民险等创新支付模式合作，“争取给患者以最大的福利，最大程度达到患者可及”。
遭遇融资难瓶颈
根据西南证券研报，Cancer Research Institute数据显示，截至2022年6月1日，全球已有2756条在研细胞治疗管线。另据弗若斯特沙利文预测，按销售价值计，全球CAR-T市场规模已从2017年的0.1亿美元增至2020年的11亿美元，预计2023年全球CAR-T细胞疗法市场销售价值达218亿美元。在中国，CAR-T细胞药物上市尚处于起步阶段，据弗若斯特沙利文预测，2021年中国CAR-T疗法市场规模为2亿元，预计2030年上述市场规模将增至289亿元。
尽管市场空间广阔，但在国内，百万元售价在降低药物对患者的可及性的同时，也给CAR-T细胞疗法的商业化前景打上问号。西南证券研报指出，由于安全性问题、治疗费用高昂、产能扩增受限等，CAR-T细胞疗法的商业化仍面临巨大挑战。
药明巨诺2022年财报显示，2022年，瑞基奥仑赛共开具了165张处方，为r/r LBCL患者完成了141例的回输。其销售开支为1.91亿元，但营收仅为1.46亿元。药明巨诺对此解释称，系员工成本增加，以及2022年全面开展商业活动以全力支持倍诺达的商业化，令业务推广费增加。
另据复星凯特CEO黄海在3月底举行的第七届中国医药创新和投资大会上透露，阿基仑赛目前已治疗超400名患者。
“一个产品如果上市了仍然持续在亏损，资本会不会投钱，投资力度又会有多大？如果资本市场疲软，产品研发进度会缓慢，产品研发进度缓慢，产业的上下游就更得不到发展。”在今年4月举行的博鳌亚洲论坛健康产业国际论坛分论坛“细胞基因治疗与产业化发展”上，永泰生物创始人、执行董事、CEO王歈坦言道。
多位受访业内人士告诉时代财经，在医药行业寒冬的大背景下，融资难已经成为制约CAR-T细胞疗法乃至整个CGT领域发展的瓶颈之一。
一组数据可以佐证。根据医药魔方PharmaInvest数据库，2021年第一季度，全球细胞疗法领域涉及融资约60起，总融资金额超73亿美元，其中国内超20亿美元，国外超53亿美元。另根据药明康德内容部不完全统计，在细胞和基因疗法领域，2023年第一季度有33家公司完成投融资活动，总计融资超过12亿美元。其中，两家致力于CAR-T疗法的公司CARGO Therapeutics公司和Synthekine公司分别完成2亿美元和1亿美元的融资，已经排在一季度行业内的前列。
“整个医药大环境的融资都困难，细胞与基因疗法这条赛道也不例外。在早期阶段，针对细胞治疗产品的投资还比较多，但截至目前，国内仅有三款CAR-T治疗产品上市，与此前大量的投融资相比，仅三款获批且不如预期的商业化成果，未必能够达到投资人的期望，这种反差也是明显的。”王立群告诉时代财经，就当下的产品而言，在商业化上，质的突破是微乎其微的。而新一代技术的发展不确定性更强，花费的时间更为冗长，这与一些投资机构的逻辑相违背，从而导致投资机构未必愿意尝试风险更大的创新。
随着医药投资告别过去非理性的“狂热模式”，创新药企在产品竞争力上能不能打，是决定其能否成功吸引到投资的关键。
今年4月，传奇生物的西达基奥仑赛3期CARTITUDE-4临床试验数据显示，其在多发性骨髓瘤患者中的疗效远高于预期，可降低74%疾病进展或死亡风险。这一消息瞬间点燃了资本市场的情绪，传奇生物股价随即暴涨，总市值迅速突破百亿美元大关。此后，传奇生物股价节节攀升，并在短短两个月内融资超过7亿美元。
驯鹿生物也在今年1月完成约5亿元的C+轮融资。成立至今，驯鹿生物共进行6轮融资，背后的投资团队阵容强大，其中不乏高瓴创投、鼎晖百孚、建银国际、基石资本、倚锋资本等明星机构的身影。目前，驯鹿生物已经进入上市辅导阶段，拟冲刺科创板IPO。
技术突破难题待解
要突破商业化困局，解决CAR-T细胞疗法的成本痼疾是关键一步。降本增效已经成为业内共识。
上游原材料的国产替代是降低成本的方法之一。CAR-T产品的原材料包括细胞培养基、病毒载体、脂粒等，这些原料目前大多需要从美国或者欧洲进口，如果能实现原材料和生产设备的国产替代，就能在一定程度上降低成本。
深研生物联合创始人兼CEO马墨告诉时代财经，在生产环节，很多进口物料是可以通过国产替代来节约成本的。比如细胞治疗中所需要的病毒载体，它是原来材料成本中最高的物料，实现国产替代之后，能将其成本降低至原来的90%以下。
“在降低成本上，目前也有一些硬件设备，如细胞隔离器，能够使得CAR-T产品在工艺生产方面更为优化。也就是说，这类细胞隔离器能够提升效率、降低成本，但这类硬件设备价格也是高昂的，如果一个实验室放置几台，能够扩大产能，但成本的降低不会达到产品一半的那么高。”程铧对时代财经表示。
不过，在王立群看来，物料、辅料、试剂、培养基等并非CAR-T产品生产成本的大头，而且能不能被替换既要满足临床的需求，又要符合国家药监局的监管要求，这其实又要花一笔费用。因此，依靠国产替代降低成本的方法，实际作用很小。
“CAR-T细胞疗法的成本降低要依靠的是质的飞跃。如果120万元通过国产化降低10万元或者20万元，其意义是不大的。最重要的仍然是技术的革新，只有技术创新了，才可能有更为尖锐的变化。”王立群对时代财经说。
西南证券研报指出，CAR-T是合抗原受体修饰的T细胞，可以HLA依赖方式清除靶细胞，其制备过程主要包括分离、激活、转导、扩增。CAR-T疗法中，CAR结构的设计是关键。
从技术角度纵深看整个CAR-T细胞疗法的发展，目前已经迭代至第五代。第一代CAR分子中因为没有辅助T细胞功能的共刺激信号，CAR-T细胞的激活、扩增和长期存续均较差，造成短期和长期的药效和疗效欠佳，难以成药。而主流的第二代CAR分子结构中增加了提供共刺激信号的元件，从而大幅改善了T细胞的扩增和存续能力，使药效和疗效获得显著提升。
目前市面上的所有CAR-T产品均为第二代CAR-T，第三、四、五代CAR-T细胞疗法尚处于研发阶段。
驯鹿生物告诉时代财经，不同于传统生物制品，自体CAR-T产品单批次仅针对1人进行制备，起始原材料来自患者自身，不同的患者细胞差异很大。而目前市场主流CAR-T产品工艺主要分为三个阶段，质粒、病毒载体、CAR-T细胞，涉及几十道生产工序以及上百个中间控制，尤其以病毒载体工艺、CAR-T细胞生产工艺最为复杂。
高度个性化定制的特点，决定了自体CAR-T产品无法实现规模化生产，由此带来的另一个挑战是，产品难以通过扩大生产来降低成本。在这种情况下，越来越多创新药企开始研发异体通用型细胞疗法，探索CAR-T规模化生产的可能性。
异体通用型CAR-T产品的生产步骤和自体CAR-T产品类似，只是T细胞的供者从患者变成了经过筛选的健康捐赠者。自体CAR-T产品生产完成后，只能回输给患者本人，而异体通用型CAR-T产品一次生产可以制备出成百甚至上千份的CAR-T药物，冻存起来随取随用，可以回输给成百上千名患者，生产成本由此大幅度降低。
“可以想象，如果一个药厂只能同时生产几个人的药物，这款药物的成本会有多高；如果能提高生产效率，相关的成本被分摊，成本会有非常可观的降低。”马墨对时代财经说，但目前这个行业尚处于发展的早期阶段，很难形成规模化生产。
另外，虽然CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗中取得了突破性的进展，但从已公开的CAR-T对实体瘤的治疗案例来看，大多数还处于早期临床阶段，样本量较少，临床疗效比较有限。而实体瘤病例数约占所有肿瘤的90%，尚未被满足的医疗需求巨大。
从目前的情况来看，现有的技术革新程度显然尚不能支持CAR-T细胞疗法向通用型产品和实体瘤治疗转变。
“CAR-T发展至今仍旧是一个自体细胞的产品，如果能够开发出通用型产品，从有限的靶点中拓展出适应症，或是进一步向实体瘤治疗方向发展，可以想象，它的市场前景是非常好的。”王立群对时代财经表示，“但到目前为止，全世界还没有人做成功，还只是一个目标。”
“尽管在CAR-T乃至整个细胞与基因治疗行业面临着很多问题，但鼓励创新、找到真正好的靶点，做出非常具有原创性的产品，最终惠及患者是行业需要走的方向。”程铧对时代财经称。
