遵循以前的设置，《虐杀原形2》仍然设置在纽约市。由于之前的灾难，这一次纽约市被称为零纽约，根据感染程度分为三个地区。曼哈顿是红色区域，已经被生化怪物占领。
曼哈顿附近的岛屿是黄色区域。绿区是最安全的，这里的Blackwatch私人武装带来了别样的恐怖气氛。《虐杀原形2》的主角不再是第一代Alex，而是新角色JamesHellen。
一个士兵，他想找出敌人背后的计划，他想杀死他的创造者(亚历克斯)。
玩家首先来到地图上的指定区域，然后就会知道黑色守望者要在私人区域用变异生物做实验。
然后玩家马上去指定的私人区域阻止黑守望者的这个实验动作。
这时候你会发现黑守望者已经释放了捕食者，玩家必须先按下按钮躲避捕食者的攻击。
事实上，对付掠食者相当简单。虽然捕食者的攻击相对较快，但玩家可以通过跳到捕食者身后来避免攻击。
这样，捕食者几下就能被杀死。之后主角吸收捕食者(真的会上瘾)
主角在吸收了掠食者后，意外获得了一个新的变异爪，可以大大增强攻击力和杀伤范围。
这时候黑守望者会放出另一只捕食者，一起攻击主角。建议在解决捕食者之前先把混兵干掉。
固定一波敌军后，敌人会出现支援，里面会有一些RPG。建议优先先解决他们，避免被RPG狂轰滥炸。前期主角血量还是有点怕RPG的轰炸。
坦克会在干掉两队的黑守望者后出现。玩家可以拿起地上的RPG进行坦克上的工具，基本上两枪就解决了。
完成后，我们立即逃离警戒区，去教堂找神父谈话触发剧情。之后主角会升级能力获得系。
