本文来源：时代财经 作者：李傲华
传奇生物CEO黄颖博士。图片来源：受访者提供
每年的5月10日，美国女孩Emily Whitehead都会在社交平台发布一张照片，庆祝自己又健康地度过了一年。她是世界上首位接受CAR-T细胞疗法的急性淋巴细胞性白血病儿童患者，今年是她无癌生存的第11年。
Emily抗癌成功的故事成为了CAR-T细胞疗法“一针清除癌细胞”最好的背书。
从2008年Fred Hutchison肿瘤研究所首次采用CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤，证明了这种方法的安全性至今，CAR-T细胞疗法的发展不过短短15年。在这15年里，CAR-T细胞疗法发展势头强劲，其在临床应用方面屡屡获得重大突破，已经成为细胞与基因治疗领域最闪亮的明星。
2017年，瑞士制药巨头诺华Kymriah获得美国食品药品监督管理局批准，成为全球首个CAR-T细胞疗法。截至目前，全球共有9款CAR-T细胞疗法获批。其中，由传奇生物自主研发的西达基奥仑赛，因头顶“中国首个获美国FDA批准的细胞治疗产品”之光环而备受瞩目。
尽管CAR-T细胞疗法优势显著，且拥有广阔的应用前景，但其商业化仍面临巨大挑战，迄今为止，全球CAR-T细胞疗法领域仍未诞生一款真正的“重磅炸弹”。由于研发投入大、生产成本高、产能受限、适应症范围有限等因素，CAR-T细胞疗法治疗费用居高不下，其可及性、可支付性仍然是制约发展的最大因素。
多重压力下，已在临床研究中屡获突破，并成功在国外实现首款产品西达基奥仑赛获批上市的传奇生物能否在商业化上再造一个“传奇”，成为市场关注的焦点。
就CAR-T商业化的破局之道，时代财经独家专访传奇生物CEO黄颖博士。在采访过程中，“差异化”和“创新”是黄颖不断提及的关键词。在他看来，一款药物最终的核心是疗效，即是否对患者真正有益。对于晚期癌症患者来说，他们唯一的诉求是延长生存时间，在这一点上，截至目前，西达基奥仑赛展示出同类最优的临床数据，这是传奇生物最大的优势，也是成功实现商业化的前提。
“FIC和BIC一直是传奇生物研发工作的宗旨。虽然风险大、周期长，但我们还是愿意去冒险，愿意花费时间和精力去做一些别人没有做过的事情，希望可以做出差异化的产品。因为没有差异化，产品在市场上就没有竞争力可言。”黄颖称。
从零到一的冒险之旅
在中国CAR-T细胞疗法的发展史上，传奇生物是一个绕不开的名字。由金斯瑞生物科技孵化而来，传奇生物在2014年创立之初几乎可以用“一无所有”来形容——没有启动资金，没有知识产权，连实验设备、办公场地都是由金斯瑞提供，仅有的也只是一个不到10人的研发团队。
对于传奇生物来说，当初冒险选择新靶点BCMA切入CAR-T赛道是一切荣光的开始，而真正的护城河也恰恰来自敢于冒险的那一刻。
风浪越大，鱼越贵。尽管做新靶点大幅增加了临床失败的风险，但从结果来看，这一冒险的决定显然无比正确。
在2017年的美国临床肿瘤学会年会上，传奇生物的CAR-T产品西达基奥仑赛甫一亮相，便技惊四座。当时公布的早期临床数据显示出近100%的客观缓解率，如此优异的数据立刻吸引了全球的目光，跨国制药巨头强生马上向传奇生物抛出了橄榄枝。
2017年12月，传奇生物与强生旗下杨森公司达成合作，共同开发和商业化西达基奥仑赛。黄颖告诉时代财经，通过与强生杨森的合作，传奇生物的临床开发、GMP生产和监管，以及申请注册的能力都得以加强。
“这是一次双赢的合作。在这之前，我们可能早期研发能力较强，但是在后期开发、临床，还有生产、注册等方面尚有不足。在这个过程中，杨森给了我们很大的助力。”黄颖说。
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自此，传奇生物逐步成为国产CAR-T细胞疗法的标杆玩家。在强生的加持下，西达基奥仑赛一路获得美国FDA授予的孤儿药资格认定、突破性疗法认定和优先审评资格，并在2020年8月成为中国国家药品监督管理局药品审评中心授予的首个“突破性治疗品种”。
2022年2月底，西达基奥仑赛通过美国FDA批准上市，成为中国创新药“出海”的里程碑事件。随后，5月获得欧盟附条件上市许可，9月在日本获批上市，快速推进商业化。
财报数据显示，西达基奥仑赛2022年的销售额约为1.34亿美元，2023年第一季度销售额为7200万美元。以此计算，上市一年来，西达基奥仑赛的实际销售额达到2.06亿美元。
眼下，这一场冒险即将迎来新的里程碑。
2023年1月，国家药监局药品审评中心信息显示，西达基奥仑赛被纳入优先审评审批程序。而在6月ASCO期间，传奇生物公布了西达基奥仑赛最新的3期临床研究数据。结果显示，在中位随访16个月时，与标准治疗方案相比，西达基奥仑赛降低了既往接受过1-3线治疗且来那度胺耐药的多发性骨瘤成人患者74%的疾病进展或死亡风险。
这一数据意味着，西达基奥仑赛有望成为多发性骨髓瘤治疗领域的BIC产品，为MM患者带来新的治疗希望。
自行生产病毒载体，突破产能限制
CAR-T的全称为Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，指的是从患者身上提取出T细胞后，在体外利用基因工程技术，将一个含有识别肿瘤且激活T细胞的嵌合抗原受体的病毒通过载体转入T细胞，将之改造成CAR-T细胞，经过扩增后再重新输回患者体内，高效快速地识别并精准杀伤病变细胞，从而达到治疗疾病的目的，让患者恢复健康。
从CAR-T细胞疗法的治疗原理不难看出，自体CAR-T细胞疗法是一种高度个性化的定制疗法，由于每个产品都来自于患者自身的T细胞，其开发、生产和使用非常复杂，在制造和交付上要求精准和速度，需投入大量资源，在符合药品生产质量管理规范的条件下实现连续规范生产，每个批次都要求进行严格的质量检测。因此，面对患者广泛的临床需求，如何突破个性化定制限制、实现规模化的量产是细胞治疗产品急需突破的一道门槛。
黄颖对时代财经坦言，受制于无法规模化生产，过去一年，西达基奥仑赛在海外市场供不应求。他分析指出，导致CAR-T产能困局的重要原因之一，在于慢病毒载体短缺。
在CAR-T治疗中，慢病毒载体主要起到将CAR构建体引入患者T细胞的作用。病毒载体是细胞和基因疗法临床试验的主流载体，有数据显示，目前超过2/3的临床试验都选用了病毒作为载体。随着近年细胞与基因治疗的大爆发，大量疗法进入临床或商业化阶段，慢病毒载体的市场需求也随之高涨，导致供应短缺的情况屡屡发生。
黄颖指出，大多数制药公司并不在内部生产载体，而是依赖第三方供应商，比如瑞士的Lonza、美国的Thermo Fisher，以及中国的药明康德等。然而在过去的两三年里，新冠疫苗制造占用了大量的生产能力，这也是造成慢病毒载体紧缺的众多原因之一。
另外，美国FDA对于CAR-T产品的生产有着严格的监管，提高产能是一个逐步实现的过程。
为了解决慢病毒载体的供应问题，传奇生物和强生决定自行生产病毒载体。2022年10月，传奇生物和强生宣布，将对位于美国新泽西州的工厂投资追加至5亿美元。该工厂与另一家比利时工厂的产能预计将可以满足峰值销售额超过50亿美元的生产需求。
2023年4月，传奇生物宣布，其与强生和诺华就CAR-T产品技术转让、生产及临床供应服务签订协议，继续加码CAR-T生产。根据协议，传奇生物与强生将和诺华启动必要的技术转让活动，以便诺华执行西达基奥仑赛的生产工艺。
“我们在过去一年中做了大量工作，预计今年下半年会有比较大的改善。我们决定不再使用第三方生产的病毒载体，而是全部使用强生生产的慢病毒载体，相信在不久的将来，病毒载体的供应问题可以完全得到解决。”黄颖对时代财经说。
探索多元化支付+降本增效，提高药物可及性
高度个性化定制的特点，决定了自体CAR-T产品无法实现规模化生产，由此带来的另一个挑战是，产品难以通过扩大生产来降低成本。加上研发投入大、制造成本控制难度高，该类产品的售价居高不下，支付难题始终未得到有效解决。
目前，西达基奥仑赛在美国定价为46.5万美元/针，其余已经获批上市的CAR-T细胞疗法在美国市场的定价也均在200万元/针以上。而我国已经上市的两款CAR-T产品售价则在120万元/针以上，且未纳入国家医保。这个价格对于普通患者来说，是一个难以逾越的障碍。
在医保支付短期内无法覆盖的情况下，CAR-T产品亟需拓展创新支付的模式。目前，除了医保之外，药企和社会各界人士也在积极探索更多元的支付方式，包括商业保险、专项救助、患者组织援助等，以增加患者获得药物的可及性。
黄颖指出，解决CAR-T的支付难题，需要生产端、医院、商业保险以及国家医保等多方的共同努力。“希望国内商业保险市场能够成熟起来，为价格稍高但具有良好临床效果的抗癌药品提供支付空间。同时，我们也在加强和不同国家的政府地方保险和商业保险的合作，探索降低患者支付力度的可能性，以惠及更多的患者。”黄颖对时代财经表示。
动辄上百万元的高昂售价降低了患者对创新药物的可及性，也让产品商业化前景打上了问号，药企究竟该采取何种办法，将药物提供给更多患者？这无疑是一个巨大的挑战，而降本增效是应对的手段之一。
“CAR-T主要的降本办法包括寻找替代原料、提高生产流程自动化程度和研究异体通用型CAR-T细胞疗法。这些措施需要时间来积累和研发，才能最终实现产品的降价。”黄颖总结道。
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CAR-T产品的原材料包括细胞培养基、病毒载体、脂粒等，这些原料目前大多需要从美国或者欧洲进口，如果能实现原材料和生产设备的国产替代，就能在一定程度上降低成本。其次，CAR-T产品的人工和运输成本较高，可以通过提高生产流程的自动化程度，降低人工成本。
除了依靠单纯地降低人工和原材料的成本，降本增效最重要的路径仍然是技术创新。而在目前的自体CAR-T产品基础上开发的异体通用CAR-T技术，便是其中之一。
异体通用型CAR-T产品的生产步骤和自体CAR-T产品类似，只是T细胞的供者从患者变成了经过筛选的健康捐赠者。自体CAR-T产品生产完成后，只能回输给患者本人，而异体通用型CAR-T产品一次生产可以制备出成百甚至上千份的CAR-T药物，冻存起来随取随用，可以回输给成百上千名患者，生产成本由此大幅度降低。
黄颖告诉时代财经，目前传奇生物很大一部分的研发资源都在向异体通用型CAR-T细胞疗法倾斜。据了解，传奇生物共有3款通用型细胞疗法正处于研发阶段，其中有2款针对多发性骨髓瘤的靶向BCMA疗法和1款针对急性髓系白血病的靶向CLL1/CD33疗法已经进入1期临床阶段。
拓展人群，向更前线和实体瘤推进
一般而言，临床治疗首选一线药物，在治疗效果难以维持或不佳后，依次才选用二线、三线药物等替代治疗。目前，传奇生物正在积极推进西达基奥仑赛用于前线治疗。
基于西达基奥仑赛3期临床研究的优异数据，传奇生物已经分别向美国FDA和欧洲药品管理局递交了扩大西达基奥仑赛适应症的申请，用于治疗既往至少接受过一种治疗的复发且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者。
一旦获批，该药面向的适应人群将进一步扩大，无疑也可以提升药物的销售收入。
此外，虽然CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗中取得了突破性的进展，但从已公开的CAR-T对实体瘤的治疗案例来看，大多数还处于早期临床阶段，样本量较少，临床疗效比较有限。而实体瘤病例数约占所有肿瘤的90%，尚未被满足的医疗需求巨大。
目前，传奇生物正在胃癌、食管癌和胰腺癌以及肝细胞癌等实体瘤上开展临床研究，尚处于1期临床试验阶段。
“细胞免疫治疗还是一个非常新的赛道，CAR-T从一个在实验室里的学术研究课题，走到今天的商业化阶段，不过10多年时间。这个领域还有很多东西值得我们去探索，比如研究NK细胞、γδ-T细胞、自体细胞和异体细胞等不同种类。”黄颖向时代财经补充道，“另外，还有不断拓展适应症范围和推向更前线治疗，目前CAR-T细胞疗法主要用于治疗血液瘤，我们希望以后可以攻克实体瘤，同时将细胞疗法推向更早期的治疗阶段，让全球更多患者因创新疗法而获益。”
尽管当下医疗健康整体的投资节奏放缓，很多投资机构持币观望，但凭借屡破纪录的临床数据、前瞻性的研发布局，传奇生物在资本市场中一枝独秀，接连获得顶级投资机构的青睐。
今年4月，西达基奥仑赛III期CARTITUDE-4临床试验数据显示，西达基奥仑赛在多发性骨髓瘤患者中的疗效远高于预期，可降低74%疾病进展或死亡风险。这一消息瞬间点燃了资本市场的情绪，传奇生物股价随即暴涨，总市值迅速突破百亿美元大关。此后，传奇生物股价节节攀升，并于6月22日盘中攀至历史最高点75.45美元/股。当地时间7月3日美股收盘，传奇生物报收68.86美元/股，总市值超过120亿美元。
传奇生物也在短短两个月内融资超过7亿美元。4月19日，传奇生物获得海外知名风投RA Capital 2亿美元投资；5月2日，高瓴资本购买了传奇生物1270万美元的股票；5月6日，传奇生物又与T.Rowe Price签订了一份认购协议，根据协议，投资者将以每股64美元的美国存托股票价格购买3.5亿美元公司股票；5月19日，高瓴资本再度投资，购买了公司2220万美元的股票。
在成功完成新一轮融资的情况下，传奇生物还会创造哪些新的传奇？之后的故事值得期待。
