吸入给药类制剂，随着近些年国产呼吸慢病仿制药的快速跟进，以及疫情催化下对于吸入疫苗、抗体等其他药物通过吸入给药系统抵达肺部进入循环代谢的创新制剂，正被国内外制药领域的企业逐渐关注。
巨大的吸入给药市场：仿制药和创新药都在积极布局
根据WHO披露的数据，全球有6亿呼吸慢病患者，中国有1.5亿呼吸慢病患者，包括哮喘和COPD患者，对于呼吸慢病患者而言，常用给药方式有吸入、口服、静脉、透皮等，其中吸入给药更能与呼吸系统等生理、组织学特点巧妙结合，直接作用于呼吸道和肺部，起效迅速，可避免肝脏首过效应，具备用药剂量少、毒副作用小等明显优势，被推荐为防治呼吸系统疾病的首选给药方式。 随着海外呼吸三巨头阿斯利康、葛兰素史克、勃林格殷格翰重磅药物及配套给药装置的专利到期，国内大批制药企业正在加快仿制药的跟进申报工作。
表1：国内呼吸慢病吸入制剂给药申报一览
与此同时，受到过去几年新冠疫情的影响以及呼吸类创新药物研发的推进，包括疫苗类、抗体类等其他药物通过吸入给药方式直接抵达肺部，用于预防或治疗感染、肺纤维化、肺动脉高压以及精神类等药物的开发也在积极推进。
表2：国内在临床试验阶段的吸入剂项目-未包括哮喘、COPD以及雾化吸入溶液类项目
信息来源：www.chinadrugtrials.org.cn药物临床试验登记与信息公示平台
因此，与相关制剂配套的吸入给药系统的开发设计与生产加工，即给药装置的CDMO需求日渐迫切。
吸入给药装置概览
吸入给药装置，主要分为气雾剂、干粉剂、雾化吸入等，以及近年来海外药企更为关注的新型给药装置，例如智能给药装置以及精密雾化装置。
图1：几种给药装置的特点及优劣势比较
全球几款经典给药装置代表产品：
● 气雾剂代表产品：万托林Ventolin ，硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂。MDI气雾剂内具有抛射剂，其能够在环境温度和罐内40-70psi的压力下液化，喷射到空气中时在常压下汽化成气体，可向患者递送特定剂量的特定粒度分布的药物颗粒。制药行业历史上曾使用氯氟碳化物作为气雾剂中的抛射剂，后根据《清洁空气法》和《关于消耗臭氧层物质的蒙特利尔议定书》到20世纪90年代中期引入了氢氟碳化物作为CFC的替代品。FDA批准的首个HFC MDI是1996年获批上市的硫酸沙丁胺醇，至2020年已在美国上市的MDI产品有13种，其中硫酸沙丁胺醇仍占美国MDI市场总量的60%。 据估计，2020年美国共售出1.44亿支MDI，包括在美国生产的MDI产品和从欧盟、亚洲进口的MDI产品。根据美国胸科学会，HFC MDI可用于治疗的临床状况包括：急性病毒感染、支气管扩张、特发性肺纤维化、非特异性呼吸短促、COVID-19感染后、感染后慢性咳嗽和结节病。
● 干粉剂代表产品：美国累计有25种专利DPI产品，至2019年，25种专利DPI产品中仅有15种上市销售，其余产品已停产或因销售量较低而未报告。据估计，美国每年实际使用的DPI数量约为2400-6800万支，在吸入器中市场占比约25%-30%。代表产品包括勃林格殷格翰的思力华Handihaler、阿斯利康的信必可都宝Turbuhaler。
● 雾化器代表产品：雾化器主要是将雾化药物或生理盐水经雾化器分散成悬浮于气体中的雾粒或微粒，通过吸入使药物沉积于肺部或呼吸道，雾化治疗有着悠久的历史，被誉为“医学之父”的希波克拉底最初把醋和油浸泡过的草药和树脂放在一个壶形装置内加热，壶盖上一个开口仿制芦苇杆，加热后产生的气雾从杆中冒出由患者经口吸入。后来法国医生塞尔斯吉洪制造出一套雾化吸入装置，包括放置药物溶液的储药瓶、手动气泵、射流喷嘴和冲击板，这就是现在家用雾化吸入装置的原型。雾化器按原理主要分为超声波振片式雾化、压缩空气式雾化、压力筛网式雾化。目前医疗机构中已逐渐淘汰超声振片式雾化装置，选择雾化颗粒更细的、可到达下呼吸道的压缩空气式雾化和压力筛网雾化，而家庭中则主要使用超声波振片式雾化和压缩空气式雾化。全球生产雾化器的公司主要有德国Pari、日本欧姆龙、国内的鱼跃医疗、意大利菲拉玛等，雾化器的开发在向着便捷、精准、低噪音，甚至无源的方向进行发展。
● 软雾剂代表产品：软雾剂装置是一种新型吸入装置，不同于干粉吸入剂这样的被动装置，和气雾剂类似都属于主动型吸入装置，同时和气雾剂、干粉剂同属于无源便携式吸入给药装置。 软雾剂一方面通过旋转底座的压缩弹簧所产生的机械能为动力，为药物释放气溶胶提供能量，另一方面通过毛细管精准定量和独特的两束药液射流对撞原理，以特定角度撞击形成独特“软雾”，市面上代表产品主要为勃林格殷格翰的思力华能倍乐采用的Respimat软雾装置，根据BI的年报披露已销售了超过5000万套。
几种给药装置的结构特点
1、气雾剂装置
气雾剂主要由定量阀门、气雾剂压力罐和驱动器组成。
图2：气雾剂装置构造图
气雾剂又叫加压定量吸入剂: 是指将药物、辅料和抛射剂共同灌装在具有定量阀门的耐压容器中，通过揿压阀门，药物和抛射剂便以气溶胶形式喷出。其中，抛射剂提供形成和释放气溶胶所需的能量。主要给药形式分为传统pMDI、共悬浮技术的新型pMDI、以及使用pMDl+储雾罐。
● 传统pMDI分为溶液型和混悬型两类。含两种及以上药物的混悬型pMDI由于各成分密度、粒径不一，在使用时可因每次振摇次数、强度、持续时间不同导致每次喷出的各种药物比例不恒定。
● 共悬浮技术的新型pMDI：共悬浮技术是近年来发展起来的新型pMDI递送技术。该装置采用共悬浮技术将表面多孔的磷脂小球载体按处方比例吸附药物晶体后与抛射剂一起装入容器中，使用时释放出剂量和比例恒定的气溶胶。
● pMDl+储雾罐：针对手口协调性差，掀压阀门时难以同步缓慢深吸气的患者， 可将pMDI连接或装有单向阀的气雾剂储雾罐使用。
采用储雾罐的优点有如：
1）避免手口不协调影响药物气溶胶的有效吸入；
2）可多次吸药，提高药物的肺部沉积率；
3）喷入储雾罐的气溶胶运动速度减慢，因惯性沉积在咽喉部的药物减少；
4）随着抛射剂和溶剂的挥发雾滴变小，且雾的致冷感消失等。
图3: pMDI+储雾罐操作步骤图
气雾剂压力罐为或经过内涂层处理的金属铝罐或不锈钢罐，用于容纳压力药物、保持压力体系。全球气雾剂罐年销售额约20-30亿人民币，排名前三位的主要有德国H ICF 2550 S Clark St. Suite 1200 Arlington, VA 22202; Sep. 2021
2.《医药之吸入制剂行业深度报告-百亿蓝海，优质赛道需精选好马》；国泰君安证券研究报告；2020年
3.医用雾化器的原理和参数对比及相关产品介绍；吸入制剂公众号
4.《瑞典小分子CDMO龙头Recipharm的并购崛起之路》；广发证券研究报告；2020年3月
5.Smart Inhalers Market Share, Trends and Growth Analysis By Type , Application , End User - Forecast till 2030; ID: MRFR/MED/1581-CR | 81 Pages | Published By Kinjoll Dey on July 2019
