近日，君圣泰医药宣布原创新药HTD1801在2型糖尿病患者中开展的II期临床试验达到了主要终点及多个重要次要终点。结果显示，HTD1801口服治疗能够在有效降糖的基础上保护肝脏，且安全性优秀。HTD1801为患者带来的综合获益得益于其独特的多靶点作用机制，此次临床结果进一步验证了HTD1801在实现糖肝共治上的巨大潜力。
一、重大进展：HTD1801治疗T2DM的II期临床研究达到主要终点
近期，君圣泰医药宣布HTD1801治疗T2DM的II期临床研究在中国顺利完成。这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共招募113例饮食和运动控制不佳的T2DM患者，其中约半数受试者在基线时患有脂肪肝，与既往流行病学报道数据相当，进一步提示T2DM与脂肪肝间的密切关联。所有入组受试者被随机分入HTD1801低剂量组、HTD1801高剂量组或安慰剂组并接受12周治疗。主要终点为12周时安慰剂校正后糖化血红蛋白相对于基线的变化，次要终点包括其他糖代谢指标、脂代谢指标、肝功能指标等。
结果显示，12周治疗期结束后，与安慰剂相比，HTD1801可有效改善T2DM患者糖代谢，显著降低HbA1c水平和血糖水平。同时，HTD1801可显著改善肝脏功能相关生物标记物，且对于肝功能异常的受试者，改善作用更加明显。此外，HTD1801对血脂亦有改善效果，并在本试验中显示出了良好的安全性和耐受性[1]。关于研究的更多详细数据将于今年稍后时间公布。
作为这项II期研究的主要研究者，北京大学糖尿病中心主任、北京大学人民医院内分泌和代谢科主任纪立农教授指出：“对于T2DM患者的治疗，在有效降糖的基础上还应同时关注相关代谢性疾病的控制和改善，以使患者综合获益。约55.5%的T2DM患者同时患有非酒精性脂肪性肝病，两个疾病间存在着紧密相关性。因此，如何在降糖基础上保护肝脏并改善其他心血管风险相关指标，在T2DM的药物研发中越来越受到关注且成为新的药物研发标杆。目前对于T2DM合并NAFLD的患者治疗仍然存在明确的未满足临床需求。这项2期研究结果显示，HTD1801能够在有效降糖的同时改善肝功能相关指标，且安全性和耐受性良好，提示其对于T2DM合并NAFLD患者的治疗潜力，也加强了我们对3期临床研究的信心。期待HTD1801能成为T2DM患者，尤其是T2DM合并NAFLD患者的有效治疗药物。”
二、糖肝共病：超半数T2DM合并NAFLD，临床存在未满足的巨大治疗需求
流行病学：糖肝共病临床普遍存在，亟需引起重视
流行病学资料提示，T2DM与NAFLD之间存在很强的双向关系，两者常密切伴随，患病率呈同步上升趋势。T2DM患者中约49%~62%伴发NAFLD[2]，在肥胖T2DM患者中NAFLD的患病率可高达70%[3]。中国6省市横断面研究显示，在正常人群、糖尿病前期和T2DM中NAFLD患病率分别为23.3%、44.0%和55.3%[4]，T2DM患者患有NAFLD的可能性大幅提升。这些结果提示，T2DM患者中超半数存在糖肝共病情况。基于统计数据， 中国目前T2DM+NAFLD患者人数超过7000万人，并呈现快速增长趋势。
T2DM与NAFLD不仅具有共同的危险因素，而且互为常见的合并症或靶器官损伤，二者并存导致进一步的代谢问题和心血管风险增高，包括血糖相对更难控制、脂代谢紊乱加剧、非酒精性脂肪性肝炎和肝纤维化等肝脏损伤更严重等，而且发生心血管疾病及心血管死亡的风险显著增加[5]。因此，临床医生需高度重视T2DM合并NAFLD的综合管理，改善糖代谢并延缓肝脏不良结局的发生发展。
治疗现状：糖肝共病需综合管理，但临床治疗存在未满足需求
2021年，中华医学会内分泌学会和中华医学会糖尿病学分会联合发布了《中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识》，明确强调T2DM合并NAFLD的治疗目标是在控制T2DM和NAFLD疾病进展的基础上，同时控制心血管疾病的其他风险因素，并预防和诊治糖尿病相关性靶器官损伤及肝脏不良结局[5]。
共识指出，通过减轻体重可改善T2DM患者糖代谢状况，减少肝脏脂肪堆积，但仅靠调整生活方式来维持体重减轻并非易事，因此共识支持选择生活方式干预联合降糖药物的综合管理方式[5]。然而在药物治疗方面，目前有明确肝脏获益证据的降糖药选择有限，临床迫切需要更多能够综合满足T2DM合并NAFLD患者需求的口服治疗药物。
三、原创新药HTD1801：多靶点多机制，有望实现糖肝共治
创新分子：以传统天然产物为设计基础，兼具创新性与成药性
HTD1801是针对代谢及消化系统疾病的原创口服小分子新药，由君圣泰医药独立自主研发，拥有全球知识产权。基于对中国传统医药的传承与创新，HTD1801是由小檗碱及熊去氧胆酸形成的创新分子实体。小檗碱和熊去氧胆酸均为具有长久人体药用历史的天然产物，安全性和药理活性得到了大量既往研究的验证，为HTD1801成药性提供了充足支持；同时，HTD1801独具的新型微观结构使其在理化特性、药代动力学、药效动力学、安全性等方面更加优越，表现出了1+12的协同治疗效果 [6]。基于各方面的明确优势，美国食品药品监督管理局书面回复确认了HTD1801区别于盐酸小檗碱、熊去氧胆酸或两者简单联用。
图1. HTD1801创新分子结构
异病同治：HTD1801多靶点机制，有望实现糖肝共治
HTD1801通过独特的分子结构，充分发挥了小檗碱和熊去氧胆酸的加和作用和协同作用。在此基础上，小檗碱和熊去氧胆酸分别通过多种作用机制复合维度地对人体发挥了“协奏曲”式的调节和改善作用。此前，HTD1801在美国已顺利完成了一项针对非酒精性脂肪性肝炎合并2型糖尿病患者的临床IIa期试验，结果发表于Nature Communications；研究达到预先设定的主要临床终点及多个重要次要终点，其结果支持HTD1801对于目标患者群体具有综合性治疗效果 [7]。此次在T2DM患者中开展的临床II期研究进一步证实了HTD1801有望为T2DM患者带来综合获益。
随着人们生活方式的改变，多重、复杂的代谢紊乱成为了越来越普遍且急需解决的临床问题。秉持 “以患者为中心”的药物设计理念，君圣泰开发的多靶点原创新药HTD1801针对多种代谢及消化系统疾病呈现出明确的治疗潜力，为实现慢病患者的异病同治提供了安全、有效的综合性解决方案。目前HTD1801正在全球范围内针对NASH、T2DM、严重高甘油三酯血症、原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性胆管炎等多个适应症同步开发，取得了非常积极的进展。
四、原创新药：首创新分子实体的临床潜力及应用前景
T2DM与NAFLD均为全球高发慢性病，糖肝共病临床非常常见，且二者并存增加不良代谢及心血管风险，亟需安全有效的综合管理措施，但在药物治疗方面存在巨大未满足需求。多靶点原创新药HTD1801基于传统天然产物，兼具创新性与成药性，目前在全球范围内已完成或正在进行11项临床研究，累计入组超过500例受试者，其有效性和安全性得到了多角度验证。其尤其展示出可为糖肝共病患者带来降糖、降脂、护肝等综合治疗效果，成为慢性患者安全、多重获益的创新解决方案。
作为首创的多靶点新分子实体，HTD1801被美国FDA授予2项“快速通道资格认定”、1项“孤儿药资格认定”，并获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。相信未来随着更多临床研究数据的积累，HTD1801的优势将得到进一步展现和验证。糖肝共治曙光已现！
君圣泰宣布HTD1801治疗2型糖尿病的2期临床研究取得积极结果. Retrieved May 15, from https://hightidetx.com/cn/news/detail/cid/87.html
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本文来源：财经报道网
